Malattia cronica multifattoriale. Metodi per lo studio delle malattie multifattoriali

Considerando i vari meccanismi che influenzano lo sviluppo e il decorso della malattia, non è possibile tracciare schemi chiari di trasmissione della malattia di generazione in generazione. L’analisi degli alberi genealogici per le malattie multifattoriali non si basa sulle leggi di Mendel, come nel caso dei tratti monogenici, ma su dati ottenuti empiricamente. Come risultato di molti anni di osservazioni, sono state identificate le seguenti caratteristiche caratteristiche di questa forma di patologia.

1. La probabilità di sviluppare la malattia dipende dal grado di parentela con il membro della famiglia affetto, poiché questo determina il numero di geni comuni (vedi Tabella 1).
2. Il numero dei parenti malati determina la prognosi per il probando (Fig. 14). Ad esempio, nel caso del diabete mellito, il rischio per i fratelli del probando, a seconda del numero di parenti malati, sarà il seguente:
   • se i genitori sono sani la probabilità è del 5-10%;
   • se uno dei genitori è malato il rischio è del 10-20%;
   • se entrambi i genitori sono malati il ​​rischio sale al 40%. Il rischio per i figli del probando, a seconda del grado di coinvolgimento dei suoi genitori, sarà del 10% o del 20% (Fig. 15).
3. La prognosi genetica dipende dalla gravità della malattia del parente affetto, poiché la gravità delle malattie multifattoriali è determinata dall'effetto totale di diversi geni. Pertanto, una persona che ha ricevuto 4 geni da cui dipende l'ipertensione arteriosa avrà una forma più grave della malattia e, ovviamente, una maggiore probabilità di trasmettere il gene patologico alla prole.
4. Il grado di carico ereditario per il probando aumenta se il suo genitore malato appartiene ad un sesso raramente affetto. Ad esempio, nel caso delle ulcere gastriche e duodenali, in ogni famiglia affetta da questa malattia, la probabilità di trasmettere i geni alla prole è la stessa. Tuttavia, la probabilità di ammalarsi è sempre maggiore per i maschi e se sono colpite le parenti femmine del probando. Nel pedigree presentato in Fig. 16, il rischio che i figli del probando sviluppino un'ulcera duodenale aumenta a causa di due fattori: a) entrambi sono maschi (per ulcera peptica si intendono malattie che colpiscono prevalentemente solo i maschi) e b) la madre del probando soffre di ulcera peptica, cioè in questo caso il genitore malato appartiene al sesso meno colpito.

Pertanto, notiamo che la varietà dei tipi di trasmissione ereditaria dei tratti dimostra pienamente la complessità di stabilire il tipo di eredità. Un professionista che non ha le competenze per compilare e analizzare un albero genealogico non dovrebbe prendersi la libertà di trarre una conclusione definitiva. Dovrebbe indirizzare il paziente e i suoi parenti alla consulenza genetica medica. Allo stesso tempo, va sottolineato che per un medico di medicina generale l'utilizzo più elementare (ma non per questo meno efficace) del metodo clinico-genealogico può essere una raccolta completa di dati provenienti da una storia familiare apparentemente ben nota. Intanto oggi molti medici sottovalutano l'importanza della storia familiare e non hanno le idee chiare su cosa chiedere al soggetto, come valutare le informazioni ricevute e perché sono necessarie. Pertanto, se un medico raccoglie dati sulla storia familiare, spesso si limita a singole domande casuali, rilevando, ad esempio, che tra i parenti ci sono stati casi di polmonite, tubercolosi, diabete, lasciando le informazioni ottenute senza ulteriori analisi e valutazioni.

Tutto ciò è di particolare importanza in questo momento in cui l’assistenza sanitaria sovietica ha il compito di garantire la visita medica universale della popolazione. Durante l'esame clinico sono di particolare interesse le malattie che penetrano nell'età adulta e nella vecchiaia. In questi casi, l'analisi della storia familiare può indurre il medico alla necessità di uno studio clinico o biochimico dettagliato al fine di rilevare i primi sintomi (stadio preclinico) della patologia ereditaria non solo in un particolare individuo, ma anche nei suoi parenti. Ecco perché l'anamnesi dovrebbe contenere informazioni che consentano di valutare il rischio della malattia per i membri sani di una famiglia ereditariamente affetta. Questo rischio può essere dovuto a diversi gradi di predisposizione, penetrazione tardiva o bassa espressività del genotipo.

Soffermiamoci sul minimo delle domande che un medico dovrebbe porre alla persona in esame (al paziente o durante una visita medica).

Durante l'esame clinico, la maggior parte delle persone esaminate sono persone che non presentano alcun disturbo. Pertanto, il medico deve prima di tutto, osservando i principi della deontologia, spiegare al soggetto che lo scopo delle domande è determinare la predisposizione dei suoi familiari alle malattie di determinati sistemi e organi al fine di prevenire la possibilità del loro sviluppo . Ecco un esempio di elenco di domande.

In primo luogo, il medico dovrebbe chiedere all'individuo di quali malattie croniche soffrivano i suoi parenti (genitori, fratelli, sorelle, zii, nipoti, ecc.). Se una persona non riesce a nominare con precisione la malattia, forse conosce il profilo delle cliniche (o dei reparti ospedalieri) in cui sono stati curati i suoi parenti, o i principali sintomi della malattia. La solita risposta è elencare le malattie della vecchiaia e della vecchiaia, e anche in questo caso contiene alcune informazioni utili. Tuttavia, la raccolta di dati anamnestici non dovrebbe limitarsi alle informazioni sulle malattie degli anziani. Ugualmente, e talvolta ancora più importanti, sono i dati sulle malattie dei parenti in età adulta, giovanile e infantile, comprese le anomalie fisiche e mentali congenite. Possono essere significative anche le informazioni sulle cause di morte dei parenti (infarto, ictus, tumore maligno, trauma, tubercolosi, diabete, ecc.) e sulla loro età al momento della morte (giovane, anziano, vecchio). Le donne sono, di regola, consapevoli degli aborti spontanei e dei bambini nati morti tra i loro parenti e di alcuni difetti di sviluppo nei loro figli, il che è anche importante. Successivamente, andrebbe chiarito se i casi di malattie riscontrati in famiglia fossero isolati (sporadici) o se si fossero ripetuti in altri parenti. In questo caso è necessario indicare il grado di parentela con il soggetto (padre, madre, sorella, zio, nipote, ecc.).

La recidiva della malattia in una famiglia può essere dovuta anche a fattori esterni sfavorevoli, il cui ruolo deve essere confermato o escluso. Pertanto, quando i parenti lavorano nello stesso settore, la causa della loro malattia può essere un rischio professionale. Gli effetti dei farmaci sul feto, così come una serie di agenti infettivi (specialmente nelle prime fasi dello sviluppo), possono causare difetti dello sviluppo che copiano la patologia ereditaria - fenocopie. È imperativo ottenere risposte ad alcune specifiche domande “genetiche”: sulla consanguineità dei genitori del probando o sulla loro provenienza dalla stessa zona, sul rapporto approssimativo dei sessi tra i parenti malati, ecc. Ciò permetterà di prevedere con una certa probabilità il tipo di ereditarietà di tale patologia nella famiglia in esame.

Passiamo allo specifico della raccolta dei dati anamnestici familiari dei pazienti, la cui analisi in futuro dovrebbe anche aiutare a caratterizzare il background genetico generale della famiglia, a identificare altre malattie e la predisposizione ad esse tra i parenti. Queste caratteristiche includono principalmente la capacità di comunicare con i parenti del paziente stesso, che consente di chiarire in modo significativo le informazioni ricevute da lui. Ciò è particolarmente importante nei casi in cui, guidati da determinate considerazioni, i pazienti cercano di nascondere al medico informazioni a loro note. La seconda caratteristica è la possibilità di condurre esami di quei parenti per i quali è stato stabilito un alto rischio di sviluppare una particolare malattia. Ad esempio, se viene rilevata una ridotta tolleranza al glucosio nei parenti di un paziente con diabete, è consigliabile attuare misure preventive adeguate senza attendere la manifestazione clinica della malattia.

Solo un genetista può fornire una valutazione quantitativa del rischio, utilizzando a tale scopo un arsenale di tecniche genetiche, compresa la compilazione di alberi genealogici e la determinazione del tipo di eredità. Ma ogni medico dovrebbe essere in grado di valutare qualitativamente il rischio come significativo, moderato o piccolo per i parenti di una persona malata o di una persona sottoposta a visita.

Un indicatore oggettivo del rischio di avere un gene patologico può essere il grado di relazione con il paziente o i pazienti in famiglia. Il primo grado di parentela comprende i genitori, i fratelli e le sorelle del soggetto. Per le malattie ereditarie associate a un difetto in un gene (monogenico), in questo caso la probabilità di avere un gene patologico è 1/2 (50%). Il secondo grado di parentela comprende il nonno (nonna) del soggetto, i suoi zii e le sue zie. In questo caso, la probabilità di avere un gene patologico è 1/4 (25%). Nel terzo grado di parentela (cugini) la probabilità è 1/8 (13%). Il rischio è da considerarsi significativo nei casi di malattia di parenti di 1° e 2° grado di parentela. Se si riscontrano casi della malattia tra parenti di terzo grado, il rischio può essere considerato moderato. Casi isolati e sporadici della malattia tra parenti di grado IV e di parentela più distanti indicano un basso grado di rischio.

Nelle malattie multifattoriali il calcolo teorico del rischio è impossibile, poiché sia ​​la patologia stessa che la possibilità della sua manifestazione sono determinate dalla complessa interazione di molti geni e fattori ambientali. Tuttavia, anche qui hanno grande importanza il grado di relazione con i pazienti e i casi ripetuti di patologia in famiglia. Ad esempio, nella schizofrenia, se uno dei genitori è malato, la probabilità che la persona venga esaminata è dell'8-12% e se entrambi i genitori sono malati - 40%.

Quali conclusioni pratiche può e deve trarre un medico dopo aver raccolto e valutato i dati genealogici?

Se il rischio di predisposizione alla patologia familiare è valutato basso, il medico può riconoscere che l'anamnesi è buona. Ma se il rischio viene valutato come moderato, e ancor più come significativo, ciò indica la necessità di misure diagnostiche e preventive. Una volta identificati, questi individui, anche se completamente sani, dovrebbero essere classificati come gruppo ad alto rischio, registrati e successivamente sottoposti a regolare controllo medico. Particolare attenzione dovrebbe essere posta alla prevenzione, che dovrebbe essere effettuata nei soggetti che non presentano ancora manifestazioni cliniche della malattia, ma che sono “minacciati” da questa malattia, ad esempio quando i principali “fattori di rischio” per la malattia coronarica sono rilevato nei parenti di primo grado del probando affetto da questa patologia; in persone con alti livelli di acido urico in membri di famiglie in cui è presente un paziente con gotta, ecc. L'identificazione delle persone “a rischio” per varie malattie ereditarie viene effettuata durante gli esami preventivi della popolazione, durante gli studi sulla popolazione come risultato di screening totale e selettivo. Tuttavia, l'uso del metodo clinico e genealogico consentirà di risolvere questo problema in modo più efficace. In questo caso è consigliabile, a seconda del tipo di possibile patologia ereditaria, classificare le persone in determinati gruppi a rischio (per malattie monogeniche e cromosomiche, per malattie con predisposizione ereditaria).

GRUPPO DI RISCHIO PER PATOLOGIA CROMOSOMICA

Un bambino è a rischio di malattie cromosomiche nei casi in cui:

• l'età della madre ha più di 36 anni; il suo rischio di avere un figlio con sindrome di Down aumenta di quasi 40 volte rispetto a quello di una donna di 20 anni;
• ci sono bambini in famiglia con malattie cromosomiche;
• la madre ha una storia ostetrica e familiare gravata (aborti, nati morti, bambini con malformazioni multiple, con diagnosi sconosciuta, soprattutto se la madre presenta microanomalie o malformazioni congenite, che possono essere segno di mosaicismo dovuto ad aberrazione cromosomica);
• la madre (padre) presenta un mosaicismo cromosomico o un'aberrazione cromosomica precedentemente accertata;
• i genitori erano in contatto con fattori mutageni.

GRUPPO DI RISCHIO PER MALATTIE MONOGENICHE

Un bambino è a rischio di patologia genetica se ai genitori, ai fratelli o ad altri parenti viene diagnosticata una malattia ereditaria.

Il gruppo a rischio comprende persone che, a causa di una stretta relazione con il probando, hanno un rischio maggiore di essere portatori eterozigoti del gene mutante. Pertanto, genitori e figli di omozigoti per un gene recessivo saranno eterozigoti. Ad esempio, nel caso della fenilchetonuria, i genitori del paziente e i suoi futuri figli sono portatori eterozigoti di questo gene. Nelle malattie dominanti a penetranza incompleta, i portatori del gene patologico sono tutte le persone che hanno contemporaneamente figli malati e genitori malati.

Nelle malattie legate al cromosoma X, tutte le figlie del paziente (ad esempio nell'emofilia) e tutte le madri dei pazienti diventano “conduttrici” eterozigoti.

Nel caso di determinazione dell'eterozigosi utilizzando il metodo genealogico clinico, non vengono utilizzati altri metodi e i portatori del gene patologico devono essere registrati. Se l'eterozigosità è probabilistica basata sull'analisi genealogica (ad esempio, sorella di un individuo con una malattia recessiva legata all'X), devono essere utilizzati metodi clinici e paraclinici (Fig. 17). Se possibile che i portatori eterozigoti si sposino, allora si dovrebbe determinare la probabilità di eterozigosi del futuro coniuge e la famiglia dovrebbe essere informata sui risultati del calcolo del rischio genetico. Si consiglia inoltre ai possibili portatori eterozigoti di evitare i matrimoni tra consanguinei, poiché ciò aumenta il rischio di avere un figlio affetto.

GRUPPO DI RISCHIO PER MALATTIE MULTIFATTORIALI

In caso di malattie multifattoriali, le persone dovrebbero essere classificate come ad alto rischio, tenendo conto dell’entità del carico ereditario, che dipende dalla gravità della malattia, dal grado di relazione con il paziente e dal numero di pazienti nella famiglia.

L'identificazione dei gruppi a rischio mediante il metodo genealogico consentirà di attuare efficacemente trattamenti precoci e misure preventive per individui geneticamente predisposti a varie malattie. Pertanto, se uno dei genitori soffre di ipertensione, è necessario monitorare la pressione sanguigna del bambino e raccomandare un regime delicato. In queste famiglie è necessario promuovere quanto prima e costantemente l'attività fisica, osservare un programma di lavoro e riposo e limitare il consumo di sale da cucina. Se tali abitudini si sviluppano fin dall’infanzia, possono avere un effetto preventivo. Il medico locale dovrebbe avere uno stretto contatto con la famiglia del paziente e, a quanto pare, l'approccio “familiare” per prevenire la malattia dovrebbe essere avviato da lui. Al primo rilevamento di pressione alta, le persone con una storia familiare dovrebbero essere registrate presso un dispensario.

Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alle famiglie i cui membri sono predisposti a malattie come diabete, epilessia, schizofrenia, ulcera peptica, ipertensione, ecc. Quindi, se uno dei genitori è malato, il rischio di avere un figlio con diabete è del 10% . Pertanto, esiste il pericolo reale di sviluppare questa malattia. I membri di tali famiglie devono essere registrati presso un dispensario e sottoporsi periodicamente a esami preventivi utilizzando metodi aggiuntivi.

Il trattamento e le misure preventive possono essere suddivisi in due gruppi:

1. prevenzione per soggetti senza manifestazioni cliniche della malattia, ma con fattori di rischio genetici, finalizzata a prevenire lo sviluppo della patologia (gruppo a rischio in base al contesto familiare);
2. prevenzione genetica - prevenzione dei casi di malattie ricorrenti nelle famiglie.

La prevenzione genetica viene effettuata dai medici della consulenza medica genetica e mira a prevenire la nascita di un bambino malato. Il metodo più efficace di prevenzione genetica è la diagnosi prenatale delle malattie ereditarie. Attualmente è possibile per tutte le malattie cromosomiche, le malattie legate al cromosoma X e per alcune enzimopatie ereditarie. Se la diagnosi prenatale non è possibile, viene effettuato un calcolo del rischio genetico.

La consulenza medico-genetica per le malattie multifattoriali è spesso finalizzata non a prevenire la nascita di bambini malati, ma a prevenire la malattia in persone “minacciate” da questa malattia.

Genetica per i medici Problemi generali di genetica medica Oggetto e problemi Patologia ereditaria Il ruolo dei fattori ereditari e ambientali nella patogenesi delle malattie Modelli generali della patogenesi delle malattie ereditarie Modelli di eredità dei tratti umani e metodi per studiarli Metodo genealogico Metodologia per la compilazione di un albero genealogico La procedura per la raccolta delle informazioni genealogiche. Caratteristiche della raccolta dei dati anamnestici Rappresentazione grafica del pedigree Analisi del pedigree Eredità di tipo autosomico dominante Eredità di tipo autosomico recessivo Eredità di tipo legato all'X Eredità multifattoriale Analisi genealogica per malattie multifattoriali Gruppo di rischio per patologia cromosomica Gruppo di rischio per malattie monogeniche Gruppo di rischio per malattie multifattoriali Metodo dei gemelli Metodo delle popolazioni Cromosomi e malattie cromosomiche Malattia di Down Sindrome di Patau (trisomia 13) Sindrome del grido del gatto Anomalie dei cromosomi sessuali Sindrome di Shereshevsky-Turner (X0) Sindrome di Triplo-X (XXX) Sindrome di Klinefelter (XXY) Sindrome XYY

Basi molecolari della patologia ereditaria Enzimopatie Trattamento di malattie ereditarie Terapia vitaminica sostitutiva Induzione e inibizione del metabolismo Trattamento chirurgico Terapia dietetica Efficacia del trattamento di malattie multifattoriali a seconda del grado di carico ereditario nei pazienti Metodi di trattamento in fase di sviluppo Prevenzione della patologia congenita nelle donne di età elevata gruppi a rischio Farmacogenetica clinica Difetti ereditari dei sistemi enzimatici identificati durante l'uso di farmaci Reazioni atipiche ai farmaci nelle malattie metaboliche ereditarie Determinazione ereditaria della cinetica e del metabolismo dei farmaci Base genetica per testare la sensibilità individuale ai farmaci Consulenza genetica medica Obiettivi e indicazioni per la consultazione Principi della consulenza Fasi di consulenza Diagnosi prenatale di malformazioni congenite e malattie ereditarie Problemi di riabilitazione medico-psicologica di pazienti con malattie congenite e dei loro familiari Ritardo mentale Difetti visivi e uditivi Anomalie dell'apparato muscolo-scheletrico Applicazioni Blocco informativo N 1 - malattia coronarica Blocco informativo N 2 - diabete mellito Blocco informativo N 3 - ulcere peptiche Blocco informativo N 4 - malformazioni congenite utilizzando l'esempio del labbro leporino e/o del palatoschisi Letteratura [spettacolo] Andreev I. 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Malattie genetiche

Malattie cromosomiche

Malattie multifattoriali

Tutte le malattie ereditarie sono generalmente divise in tre gruppi: cromosomiche, causate da cambiamenti nel numero o nella struttura dei cromosomi, monogeniche, causate da cambiamenti nei singoli geni, e multifattoriali, causate dall'interazione di molti geni e fattori ambientali.

La malattia cromosomica più comune e conosciuta è la malattia di Down, causata dalla presenza di un cromosoma 21 in più (trisomia 21) nell'insieme dei cromosomi di ciascuna cellula. In totale, ad oggi sono note più di 800 malattie cromosomiche. Nella maggior parte dei casi, le malattie cromosomiche si manifestano come malformazioni congenite multiple. Le malattie cromosomiche vengono diagnosticate utilizzando speciali metodi di ricerca citogenetica.

In totale si conoscono diverse migliaia di diverse malattie monogeniche. Le malattie ereditarie monogeniche possono manifestarsi come danni a qualsiasi tessuto, organo o sistema di organi. Ci sono organi oculari, nervosi, cutanei, scheletrici, ecc. malattie ereditarie monogeniche. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, le malattie ereditarie monogeniche si manifestano sotto forma di sindromi quando in un paziente sono colpiti diversi sistemi di organi. Un gruppo speciale comprende le malattie metaboliche ereditarie. Molto spesso in questo gruppo vengono modificati i geni che controllano la sintesi dei singoli enzimi. La diagnosi delle malattie monogeniche viene effettuata sia con metodi clinici, utilizzando il cosiddetto approccio sindromologico, sia con speciali metodi biochimici e genetici molecolari.

Le malattie multifattoriali comprendono quasi tutte le comuni malattie umane croniche, come il diabete mellito, l'asma bronchiale, la malattia coronarica, ecc. Le malattie multifattoriali includono anche malformazioni congenite isolate, ad esempio difetti cardiaci congeniti. Le malattie multifattoriali vengono diagnosticate utilizzando metodi clinici e di laboratorio tradizionali.

Questi tre gruppi principali di malattie ereditarie differiscono nel modo in cui vengono ereditati. Le malattie cromosomiche di solito non sono ereditarie. La loro causa è solitamente un cambiamento nel set cromosomico di una cellula sessuale, e i pazienti con una malattia cromosomica sono così gravemente malati che spesso semplicemente non riescono a lasciare la prole. Le malattie ereditarie monogeniche vengono ereditate secondo le leggi scoperte più di 100 anni fa da Gregor Mendel. Esistono malattie ereditarie dominanti, recessive e legate al sesso. Le malattie dominanti possono manifestarsi attraverso le generazioni. Spesso, oltre al bambino malato, anche uno dei suoi genitori è malato e i fratelli e le sorelle del paziente possono essere malati (50%). Tuttavia, spesso il vomito dominante si verifica in un solo membro della famiglia a causa di una mutazione casuale (cambiamento genetico) in una cellula germinale di uno dei genitori. Nelle malattie recessive, i genitori di un bambino malato sono generalmente sani, ma ciascuno di loro è portatore dello stesso gene alterato. I fratelli e le sorelle di un bambino malato possono essere malati, ma la probabilità della loro malattia è la metà di quella delle malattie dominanti ed è del 25%. Nelle malattie ereditarie legate al sesso di solito vengono colpiti solo i maschi. Nel caso in cui la madre sia portatrice di un gene alterato in uno dei cromosomi X (questo è uno dei cromosomi sessuali), anche la metà dei ragazzi nati da lei potrebbe essere malata.

Anche le malattie multifattoriali sono caratterizzate dall'accumulo familiare della malattia corrispondente, ma è espressa in misura molto minore rispetto alle malattie monogeniche.

*Ulcera peptica

L'ulcera peptica è una malattia cronica recidivante caratterizzata dalla formazione di ulcere gastriche o duodenali dovute all'interruzione dei meccanismi generali e locali di regolazione nervosa e umorale delle funzioni di base del sistema gastroduodenale e del trofismo, nonché dallo sviluppo della proteolisi della mucosa membrana.

Da un punto di vista genetico, l’ulcera peptica può essere suddivisa in quattro gruppi principali:

1. L'ulcera peptica in generale è una malattia con predisposizione ereditaria, caratteristica dell'eredità multifattoriale.

2. Ulcera peptica, che si inserisce in un tipo di ereditarietà monogenica (solitamente autosomica dominante).

3. Ulcera peptica come una delle manifestazioni cliniche di numerose sindromi ereditarie.

4. Lesioni ulcerose del sistema gastroduodenale in alcune malattie somatiche.

*Diabete mellito

Il diabete mellito è una malattia di natura eterogenea, la cui eziologia e patogenesi coinvolge fattori sia interni (genetici, immunitari) che esterni (infezioni virali, intossicazioni), la cui interazione porta all'interruzione del metabolismo dei carboidrati.

Il ruolo dei fattori genetici nello sviluppo del diabete mellito:

1. Il diabete mellito, così come la ridotta tolleranza al glucosio, è una componente costante di circa 45 sindromi ereditarie.

2. Le diverse manifestazioni cliniche e la prevalenza del diabete mellito nei gruppi etnici non sono sempre spiegate solo dalle differenze delle condizioni ambientali.

3. Tra i pazienti con diabete ci sono gruppi di persone con diversa dipendenza dall'insulina.

4. Negli adulti è presente il diabete mellito, che viene ereditato monogenicamente con modalità autosomica dominante.

5. Vari tipi di diabete mellito possono essere modellizzati in animali da esperimento.

Lo sviluppo del diabete mellito è influenzato da mutazioni in uno o più geni. Formazione di un fenotipo patologico, cioè Lo sviluppo di manifestazioni cliniche del diabete mellito in presenza di una predisposizione ereditaria avviene con la partecipazione obbligatoria di fattori ambientali. Vari fattori di stress, infezioni, lesioni e operazioni sono di grande importanza nell'eziologia del diabete mellito. Per il diabete mellito insulino-dipendente i fattori di rischio sono alcune infezioni virali (rosolia, varicella, parotite, virus Coxsackie, epatite epidemiologica) e sostanze tossiche. Per il diabete mellito non insulino-dipendente, i fattori di rischio sono l'eccesso di peso corporeo, l'ereditarietà del diabete mellito, l'aterosclerosi, l'ipertensione arteriosa, la dislipoproteinemia, la ridotta attività fisica e una dieta sbilanciata.

Gruppi ad alto rischio per il diabete:

1. Gemello monozigote di un paziente con diabete mellito;

2. Una persona il cui uno o entrambi i genitori sono malati o hanno avuto il diabete;

3. Una donna che ha dato alla luce un bambino di peso superiore a 4,5 kg, nonché un bambino morto con iperplasia dell'apparato insulare del pancreas.

La terapia farmacologica irrazionale è uno dei fattori di rischio più importanti per lo sviluppo del diabete mellito.

Farmaci attivi sul metabolismo dei carboidrati: adrenalina, aminazina, caffeina, salbutamolo, surosemide, corticosteroidi, tiroxina, ormone della crescita, ACTH, dopegit, clonidina, trental, PAS, salicilati, butadione, sulfamidici.

Sindromi ereditarie accompagnate da ridotta tolleranza al glucosio o resistenza all'insulina:

Genetica: sindrome di Louis-Bar, fibrosi cistica, anemia di Fanconi, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, glicogenosi di tipo I, gotta, emocromatosi, corea di Huntington, sindrome di Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, sindrome di Prader-Willi.

Cromosomici: sindrome di Down, sindrome di Klinefelter, sindrome di Shereshevskij-Turner.

* Malattia coronarica (CHD)

L'IHD si verifica a causa di una diminuzione o della cessazione dell'afflusso di sangue al miocardio a causa di un processo patologico nei vasi coronarici.

I fattori di rischio geneticamente determinati per l’IHD includono:

Sesso del probando: nelle donne le manifestazioni cliniche si manifestano 10-15 anni dopo, ciò è dovuto a differenze ormonali e caratteristiche morfologiche della struttura dei vasi collaterali delle arterie coronarie;

Corporatura: più spesso, le malattie cardiovascolari associate all'aterosclerosi si verificano in soggetti con corporatura iperstenica;

Caratteristiche della personalità: viene descritto il tipo di personalità “A”, in cui la frequenza viene osservata 2 volte più spesso rispetto al tipo “B”. Le persone di tipo “A” sono caratterizzate da energia, ritmo di lavoro accelerato, desiderio di raggiungere i propri obiettivi, persone emotive, suscettibili a fattori di stress;

Una certa struttura dei vasi coronarici;

Aumento dei livelli di colesterolo totale nel sangue;

Livelli elevati di lipoproteine ​​​​a densità bassa e molto bassa (LDL e VLDL) nel sangue;

Bassa concentrazione di lipoproteine ​​ad alta densità (HDL);

Bassa attività dei recettori LDL;

Disturbi del sistema di coagulazione del sangue (aumento del fibrinogeno nel siero del sangue, deficit ereditario dell'attività fibrinolitica);

Ipertensione arteriosa;

Diabete mellito.

Le forme monogeniche di disturbi del metabolismo lipidico sono descritte nel paragrafo 4.

Fenocopie di iperlipidemia associate a disturbi del metabolismo lipidico possono essere causate dall’azione di fattori ambientali quali:

Fumare (la mortalità per malattia coronarica tra i fumatori è 2-5 volte superiore rispetto ai non fumatori);

Inattività fisica (il rischio di morte per malattia coronarica nelle persone fisicamente inattive è 3 volte superiore rispetto alle persone che conducono uno stile di vita attivo);

Dieta squilibrata;

Impatto di fattori psicosociali negativi;

Assunzione di steroidi contraccettivi;

Cambiamenti nella composizione minerale dell'acqua - assunzione a lungo termine di acqua dolce e povera di sali minerali (Ca, Mg, litio, zinco).

La parte principale dell'IHD è una patologia multifattoriale, caratterizzata dalla formazione della malattia attraverso l'interazione di fattori genetici e ambientali che portano alle cause dirette dell'IHD:

I) spasmo delle arterie coronarie;

2) aterosclerosi dei vasi coronarici.

Il principale meccanismo fisiopatologico dell’IHD è la discrepanza tra la richiesta di ossigeno del miocardio e la capacità del flusso sanguigno coronarico di soddisfarla.

Introduzione

L’obiettività della classificazione genetica delle malattie sta aumentando con il successo della genetica molecolare e della citogenetica nell’identificazione dei geni difettosi che causano malattie specifiche. Ciò vale sia per le malattie ereditarie ( Mendeliano, o monogenico), e multifattoriale malattie (multifattoriali) (MFD), nella cui insorgenza e sviluppo sono significativi sia fattori genetici che ambientali. Tuttavia, la percentuale di malattie che dipendono da specifici geni “patologici” noti rimane ancora molto piccola. Nel catalogo dei tratti ereditari umani del 1992, la localizzazione cromosomica dei geni e dei loro prodotti primari è indicata solo per 322 dei 5710 tratti descritti (cioè solo nel 5,6% dei casi), e per 2,5 mila casi è indicata solo la localizzazione. Il numero possibile di malattie umane ereditarie è molto maggiore e ammonta a 50-100 mila. È impossibile identificare tutte queste malattie e sindromi cromosomiche, poiché i disturbi nella struttura di molte proteine ​​sono incompatibili con la vita e portano alla morte intrauterina precoce. feto; ora se ne conoscono più di 3.000.

Pertanto, la nostra conoscenza delle basi genetiche molecolari delle malattie umane riguarda ancora un numero relativamente piccolo di esse. Allo stesso tempo, ci sono esempi di genetica clinica che mostrano l’eccezionale importanza di queste conoscenze per la diagnosi, la diagnosi precoce, il trattamento efficace e la prevenzione di specifiche malattie ereditarie. Le moderne conquiste della genetica molecolare, o meglio la “rivoluzione metodologica” degli anni '70, hanno permesso di isolare singoli geni, analisi chimiche delle sequenze nucleotidiche del DNA e studi funzionali sull'espressione genica e sui meccanismi molecolari della sua regolazione. Tutto ciò ha creato i prerequisiti per la formazione di nuove aree della genetica molecolare applicata: anatomia e anatomia patologica del genoma umano, che sono direttamente correlate ai problemi medici. Questi settori vengono sviluppati in modo più coerente nel quadro del progetto genoma umano. Il progetto opera in molti paesi e ha dimostrato la sua fattibilità ed efficacia. Apre la strada alla biologia del 21° secolo.

Malattie multifattoriali

Le malattie monogeniche (mendeliane) si basano su mutazioni di singoli geni (dominanti e recessivi). I cambiamenti nella struttura e nel numero dei cromosomi portano a malattie cromosomiche. Tuttavia, in molti casi, i difetti congeniti umani derivano dal verificarsi simultaneo di un complesso di diverse mutazioni. Si tratta delle già citate malattie multifattoriali (MFD), o malattie poligeniche. L'ereditarietà multifattoriale (poligenica) è responsabile di molte malformazioni congenite. Nella MFZ rientrano anche malattie molto diffuse come il diabete mellito, l'ipertensione, la malattia coronarica, l'asma bronchiale, ecc. Esse sono il risultato di una complessa interazione di molti fattori genetici e ambientali.

(disturbi genetici complessi, ereditariamente predisposti, multifattoriali) è un gruppo ampio e nosologicamente diversificato di malattie, il cui sviluppo è determinato dall'interazione di alcuni fattori ereditari (mutazioni o combinazioni di alleli) e fattori ambientali. L'eziologia e la patogenesi di queste malattie sono complesse, a più stadi e per molti versi ancora poco chiare e, naturalmente, diverse per ciascuna malattia.

Le malattie con predisposizione ereditaria si manifestano in individui con il genotipo corrispondente (combinazione di alleli “predisposti”) sotto l'azione provocatoria di fattori ambientali,

Con un certo grado di convenzione, le malattie multifattoriali possono essere suddivise in:

1) malformazioni congenite,

2) malattie mentali e nervose comuni,

3) malattie comuni della “mezza” età.

CD di natura multifattoriale: labio e palatoschisi, spina bifida, stenosi pilorica, anencefalia ed ernia cranica, lussazione dell'anca, idrocefalo, ipospadia, piede torto.

Asma bronchiale

La prevalenza va dal 4 all'8% tra l'intera popolazione, nella popolazione pediatrica - fino al 10%.

L'asma bronchiale è una malattia basata sull'infiammazione allergica cronica dei bronchi, accompagnata da iperreattività e periodici attacchi di difficoltà respiratoria o soffocamento a causa di un'ostruzione bronchiale diffusa causata da broncocostrizione, ipersecrezione di muco e gonfiore della parete bronchiale.

I principali fattori predisponenti - atopia e iperreattività bronchiale - sono determinati geneticamente. Prove recenti suggeriscono che tre gruppi di tratti (livello di IgE specifiche, livello di IgE totali e presenza di iperreattività bronchiale) vengono ereditati indipendentemente l'uno dall'altro. I geni che determinano la produzione di IgE specifiche sono localizzati sul braccio corto del cromosoma 11 (11q13) e sono associati agli alleli HLA di classe II. Il controllo del livello basale delle IgE totali viene effettuato dal cluster di geni del braccio lungo del cromosoma 5 (5q31.1). L'iperreattività bronchiale è associata a marcatori genetici dello stesso segmento (5q31.1-q33). Nella stessa area si trovano i geni delle interleuchine (IL-4, IL-9, ecc.), che attivano i mastociti, e il gene che codifica per il recettore β2-adrenergico.

Ciascuno dei fattori di predisposizione genetica aumenta la probabilità di asma e la loro combinazione porta ad un alto rischio di sviluppare la malattia con una partecipazione minima di fattori ambientali. I più significativi sono il decorso patologico del periodo intrauterino, la prematurità, la cattiva alimentazione, gli inquinanti e il fumo di tabacco, ARVI.

Spesso l'asma è combinato con la dermatite atopica, il cui principale fattore predisponente è anche l'atopia. Il rischio di sviluppare la malattia atopica nei bambini (indipendentemente dalla forma) è del 60-80% se entrambi i genitori sono malati e/o hanno precedenti familiari; fino al 50% e oltre - per parte materna; 25-30% - da parte di padre.

Ulcera peptica

L'ulcera peptica è una malattia cronica recidivante caratterizzata dalla formazione di ulcere gastriche o duodenali dovute all'interruzione dei meccanismi generali e locali di regolazione nervosa e umorale delle funzioni di base del sistema gastroduodenale e del trofismo, nonché dallo sviluppo della proteolisi della mucosa membrana.

Da un punto di vista genetico, l’ulcera peptica può essere suddivisa in quattro gruppi principali:

1. L'ulcera peptica in generale è una malattia con predisposizione ereditaria, caratteristica dell'eredità multifattoriale.

2. Ulcera peptica, che si inserisce in un tipo di ereditarietà monogenica (solitamente autosomica dominante).

3. Ulcera peptica come una delle manifestazioni cliniche di numerose sindromi ereditarie.

4. Lesioni ulcerose del sistema gastroduodenale in alcune malattie somatiche.

Diabete mellito

Il diabete mellito è una malattia di natura eterogenea, la cui eziologia e patogenesi coinvolge fattori sia interni (genetici, immunitari) che esterni (infezioni virali, intossicazioni), la cui interazione porta all'interruzione del metabolismo dei carboidrati.

Il ruolo dei fattori genetici nello sviluppo del diabete mellito:

1. Il diabete mellito, così come la ridotta tolleranza al glucosio, è una componente costante di circa 45 sindromi ereditarie.

2. Le diverse manifestazioni cliniche e la prevalenza del diabete mellito nei gruppi etnici non sono sempre spiegate solo dalle differenze delle condizioni ambientali.

3. Tra i pazienti con diabete ci sono gruppi di persone con diversa dipendenza dall'insulina.

4. Negli adulti è presente il diabete mellito, che viene ereditato monogenicamente con modalità autosomica dominante.

5. Vari tipi di diabete mellito possono essere modellizzati in animali da esperimento.

Lo sviluppo del diabete mellito è influenzato da mutazioni in uno o più geni. Formazione di un fenotipo patologico, cioè Lo sviluppo di manifestazioni cliniche del diabete mellito in presenza di una predisposizione ereditaria avviene con la partecipazione obbligatoria di fattori ambientali. Vari fattori di stress, infezioni, lesioni e operazioni sono di grande importanza nell'eziologia del diabete mellito. Per il diabete mellito insulino-dipendente i fattori di rischio sono alcune infezioni virali (rosolia, varicella, parotite, virus Coxsackie, epatite epidemiologica) e sostanze tossiche. Per il diabete mellito non insulino-dipendente, i fattori di rischio sono l'eccesso di peso corporeo, l'ereditarietà del diabete mellito, l'aterosclerosi, l'ipertensione arteriosa, la dislipoproteinemia, la ridotta attività fisica e l'alimentazione squilibrata.

Gruppi ad alto rischio per il diabete:

1. Gemello monozigote di un paziente con diabete mellito;

2. Una persona il cui uno o entrambi i genitori sono malati o hanno avuto il diabete;

3. Una donna che ha dato alla luce un bambino di peso superiore a 4,5 kg, nonché un bambino morto con iperplasia dell'apparato insulare del pancreas.

La terapia farmacologica irrazionale è uno dei fattori di rischio più importanti per lo sviluppo del diabete mellito.

Farmaci attivi sul metabolismo dei carboidrati: adrenalina, aminazina, caffeina, salbutamolo, surosemide, corticosteroidi, tiroxina, ormone della crescita, ACTH, dopegit, clonidina, trental, PAS, salicilati, butadione, sulfamidici.

Sindromi ereditarie accompagnate da ridotta tolleranza al glucosio o resistenza all'insulina:

Genetica: sindrome di Louis-Bar, fibrosi cistica, anemia di Fanconi, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, glicogenosi di tipo I, gotta, emocromatosi, corea di Huntington, sindrome di Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, sindrome di Prader-Willi.

Cromosomici: sindrome di Down, sindrome di Klinefelter, sindrome di Shereshevskij-Turner.

Questo gruppo di malattie differisce dalle malattie genetiche in quanto richiedono un’azione per manifestarsi. fattori ambientali. Tra questi ci sono anche quelli monogenici, in cui la predisposizione ereditaria è causata da un gene patologicamente alterato, e poligenico. Questi ultimi sono determinati da numerosi geni, che in uno stato normale, ma con una certa interazione tra loro e con fattori ambientali, creano una predisposizione all'insorgenza della malattia. Sono chiamati multifattoriale malattie (MFD).

Le malattie monogeniche con predisposizione ereditaria sono relativamente poche. A loro è applicabile il metodo dell’analisi genetica mendeliana. Considerando l'importante ruolo dell'ambiente nella loro manifestazione, sono considerati reazioni patologiche ereditarie all'azione di vari fattori esterni (farmaci, additivi alimentari, agenti fisici e biologici), che si basano sulla carenza ereditaria di alcuni enzimi.

Tali reazioni possono includere intolleranza ereditaria ai farmaci sulfamidici, manifestata nell'emolisi dei globuli rossi, aumento della temperatura durante l'uso di anestetici generali.

Nell'uomo è stata descritta una mutazione che provoca una risposta patologica all'inquinamento atmosferico, che si manifesta nello sviluppo precoce dell'enfisema polmonare (all'età di 30-40 anni). Negli individui geneticamente sensibili, alcuni componenti alimentari e integratori alimentari possono causare reazioni avverse. È noto che numerose persone sono intolleranti al lattosio, lo zucchero del latte. I geni dell'intolleranza al lattosio sono diffusi tra la popolazione asiatica (fino al 95-100%) e tra i neri e gli indiani americani (fino al 70-75%). Alcune persone hanno un'intolleranza alle fave che mangiano, causando emolisi. Molte persone non tollerano i cibi grassi e soffrono di aterosclerosi in tenera età, il che aumenta il rischio di sviluppare un infarto miocardico. Per alcune persone, mangiare formaggio e cioccolato scatena l’emicrania. Sono state notate reazioni specifiche delle persone all'alcol. Conservanti e coloranti alimentari non vengono assorbiti normalmente da alcune persone, il che si manifesta anche con un'intolleranza a questi componenti alimentari.

Insieme agli agenti chimici, le persone hanno una reazione patologica ereditaria a fattori fisici (calore, freddo, luce solare) e fattori di natura biologica (infezioni virali, batteriche, fungine, vaccini). A volte esiste una resistenza ereditaria all'azione degli agenti biologici. Ad esempio, gli eterozigoti HbA HbS sono resistenti all'infezione da parte dell'agente eziologico della malaria tropicale.

Le malattie con predisposizione ereditaria causate da molti fattori genetici e ambientali includono malattie come la psoriasi, il diabete mellito e la schizofrenia. Queste malattie hanno una natura familiare e la partecipazione di fattori ereditari alla loro insorgenza è fuori dubbio. Tuttavia, la natura genetica della predisposizione a molti di essi non è stata ancora decifrata.

Spesso si osserva una predisposizione a una serie di malattie nelle persone con una certa combinazione di geni diversi. Pertanto, le persone con gruppo sanguigno II (A) hanno maggiori probabilità di contrarre il cancro allo stomaco e all'intestino, all'utero, alle ovaie e al seno, nonché l'anemia perniciosa, il diabete mellito, la malattia coronarica, la colecistite, la colelitiasi, i reumatismi e la sifilide. più lieve che nelle persone con altri gruppi sanguigni. Nelle persone con gruppo sanguigno I (0), le ulcere peptiche dello stomaco e del duodeno sono più comuni. Stabilire una diagnosi accurata di una malattia utilizzando vari metodi di ricerca genetica, chiarire il ruolo dell'ereditarietà e dell'ambiente nel suo sviluppo e determinare il tipo di eredità in caso di malattie ereditarie consente al medico di sviluppare metodi per trattare e prevenire queste malattie in le generazioni successive.